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靶向嵌合体(PROteolysis TArgeting Chimeras,简称PROTACs)是一种高度特异性的药物,可以降解细胞中不需要的或有害的蛋白质. PROTACs是双功能分子,两个头部由一个连接体连接. 分子的一个“头”选择性地结合目标蛋白质,而分子的第二个“头”则招募细胞酶, an E3 ubiquitin ligase. 这使得PROTAC能够使连接酶与靶蛋白紧密接触, 使蛋白质被泛素标记并被泛素-蛋白酶体系统降解. 这个过程利用了电池的自然废物处理系统, resulting in the protein being eliminated from the cell.
PROTACs具有独特的靶向蛋白质表面或浅腔的结合位点的能力,否则其他药物模式无法到达, allowing the exploration of novel targets.1 In addition, 因为它们的作用方式会导致蛋白质降解, 与传统的小分子抑制剂相比,PROTACs可以驱动不同的药理反应.
PROTACs的新作用模式不依赖于在小分子通常需要的靶分子上找到深部药物结合空腔. By degrading their target proteins, 它们也有可能产生持久的生物效应.2
Our advancements in proteomics 技术支持PROTACs作为治疗药物的发展. 通过一个强大的平台,可以有效地设计和表征新型protac , 在澳门第一赌城在线娱乐的治疗领域,澳门第一赌城在线娱乐正在迅速增加使用这种方法的项目数量.3, 4
澳门第一赌城在线娱乐的自动化端到端平台正在加速发现口服生物可利用的PROTAC药物分子, 澳门第一赌城在线娱乐已经建立了一套药理学和安全性分析,使澳门第一赌城在线娱乐能够监测蛋白质降解并预测疾病疗效.
Molecular Glues
除了PROTACs,澳门第一赌城在线娱乐还在探索分子胶的潜力, 另一种利用化学诱导细胞接近的药物模式.5 分子胶是介导感兴趣的蛋白质和细胞酶(如亲环蛋白a或E3连接酶)之间相互作用的小分子, 以类似PROTACs的方式促进额外蛋白伴侣的招募,并使目标蛋白失活或驱动其降解. Both PROTACs and molecular glues are exciting precision medicines 这可能潜在地解决癌症中的无序蛋白质,而这些蛋白质以前被认为是无法药物治疗的目标.5
在这个视频中了解更多关于分子胶如何靶向难治性蛋白质的信息:
目前,癌症治疗只针对一小部分经过生物学验证的靶点. 通过将澳门第一赌城在线娱乐的药物发现工具扩展到新兴模式,如PROTACs和分子胶, 澳门第一赌城在线娱乐有机会达到重要的肿瘤靶点,这些靶点以前被认为是用传统方法无法治疗的.
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We know that however innovative our science, however effective our medicines and delivery, to achieve all we want to achieve, we cannot do it alone.
1. Sun X, Gao H, Yang Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:64. Published 2019 Dec 24.
2. Konstantinidou M, Li J, Zhang B, et al. PROTACs- a game-changing technology. Expert Opin Drug Discov. 2019;14(12):1255-1268.
3. Hsu JH, Rasmusson T, Robinson J, et al. 以EED为目标的PROTACs可降解PRC2复合物中的EED、EZH2和SUZ12. Cell Chem Biol. 2020;27(1):41-46.e17.
4. Pike A, Williamson B et al., 优化蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)用于口服药物递送:药物代谢和药代动力学的观点. Drug Discov Today. 2020; 25(10):1793-1800.; Moreau K, Coen M et al. 蛋白水解靶向嵌合体在药物开发中的安全性研究. J Pharmacol. 2020;177:1709–1718
5. Schreiber SL, The Rise of Molecular Glues. Cell, 2021 Jan 7;184(1):3-9.
Veeva ID: Z4-60711
Date of preparation: December 2023